Rischio di epatotossicità con l’inibitore selettivo
Cox-2 Prexige
In Nuova Zelanda, su indicazione di MedSafe, Novartis ha inviato una Dear Letter, in cui si informano gli Health Care Professional dei gravi effetti indesiderati, osservati in modo particolare con l’uso cronico di dosaggi superiori ai 100 mg di Prexige.
Prexige, il cui principio attivo è Lumiracoxib, è un inibitore selettivo Cox-2, appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS ). Novartis ha riferito che una revisione delle segnalazioni spontanee post-marketing, ha evidenziato 8 casi di gravi effetti indesiderati a carico del fegato, tra cui 2 persone morte, nei pazienti in trattamento cronico che assumevano dosaggi di Prexige superiori a 100 mg.
L’insufficienza epatica è una rara ma grave complicanza di tutti gli inibitori Cox-2 e dei FANS tradizionali.
Il dosaggio di 100 mg di Prexige, che rappresenta il dosaggio raccomandato per il trattamento dell’osteoartrosi, non è stato associato ad un aumento inaspettato di effetti indesiderati epato-correlati nella popolazione affetta da osteoartrosi, trattata con FANS.
Per ridurre il rischio di tossicità epatica con Prexige, Novartis ha fornito ai medici informazioni aggiuntive:
1) Prexige è disponibile solo nella confezione da 100 mg. Inoltre, Prexige trova indicazione solo nel trattamento sintomatico dell’osteoartrosi. Sono state eliminate le indicazioni per la dismenorrea primaria, il dolore acuto, e l’attacco acuto di gotta.
2) La confezione di Prexige da 400 mg, compresse, verrà ritirata ed i medici non dovranno più prescriverla. I medici dovranno contattare i pazienti che stavano assumendo il dosaggio di 400 mg di Lumiracoxib e prescrivere loro altri analgesici.
3) Il dosaggio raccomandato di Prexige per l’osteoartrosi, 100 mg una volta die, con o senza cibo, deve essere impiegato per il più breve tempo possibile con riferimento agli obiettivi terapeutici dei singoli pazienti. Il superamento del dosaggio di 100 mg non produce benefici e può aumentare il rischio di eventi avversi. Il paziente dovrebbe essere sottoposto periodicamente a visita per accertare la necessità del trattamento e la risposta alla terapia.
4) E’ raccomandato il monitoraggio della funzione epatica al basale e a cadenza mensile dopo l’inizio della terapia. I pazienti con valori basali di AST/ALT > 1.5 x ULN non dovrebbero assumere Prexige. I pazienti che assumono Lumiracoxib e sviluppano segni e/o sintomi indicativi di disfunzione epatica dovrebbero essere prontamente esaminati. Il trattamento con Prexige deve essere interrotto se gli aumenti di AST/ALT risultino superiori a 3 x ULN.
5) I pazienti che sono in terapia con Prexige 100 mg dovrebbero recarsi dal loro medico appena possibile per controllare la funzione epatica. Il controllo deve essere ripetuto a cadenza mensile.
6) I pazienti che fanno uso di Prexige 100 mg devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della malattia epatica ( es nausea, vomito, tensione addominale, debolezza, perdita di appetito, itterizia, formazione di ematomi ) ed istruiti a recarsi dal proprio medico alla comparsa di questi segni e sintomi.
Il database di Prexige raccoglie attualmente i dati di 40.000 pazienti, ed include i dati dello studio TARGET, che da solo ha coinvolto 18.000 pazienti. Lo studio TARGET ha mostrato che Prexige è associato ad una ridotta incidenza di eventi gastrointestinali gravi e presenta un profilo di sicurezza cardiovascolare, rispetto al Naprossene ( Synflex ) e all’Ibuprofene ( Brufen ). Nello studio TARGET ci sono stati 6 casi ( 0.07% ) di gravi alterazioni epatiche dopo assunzione di Prexige. Le anormalità si sono risolte all’interruzione dell’antinfiammatorio e nessun caso di insufficienza epatica, trapianto di fegato, o morte attribuibile all’epatite indotta dal farmaco è stata riportata. ( Xagena2007 )
Fonte: MedSafe, 2007
Farmaci stimolanti l'eritropoiesi: i rischi per i pazienti affetti da tumore
L'Oncology Drug Advisory Committee dell’FDA, nella sua riunione di maggio 2007, ha espresso preoccupazione riguardo ai rischi associati ai farmaci stimolanti l'eritropoiesi, impiegati nel trattamento dell'anemia causata dalla chemioterapia.
Al centro del dibattito i prodotti a base di Epoetina alfa ( Procrit, Eprex ed Epogen ) e di Darbepoetina alfa ( Aranesp ).
Il rischio nell'uso dei farmaci anti-anemia è rappresentato dalla malattia tromboembolica, dalla progressione della crescita tumorale, e dalla ridotta sopravvivenza dei pazienti trattati.
Nel 1993, l'FDA ( Food and Drug Administration ) approvò l'Epoetina alfa nei pazienti affetti da tumore. L'approvazione alla commercializzazione fu accordata in base ai risultati di 6 studi clinici, a cui avevano partecipato 131 pazienti con vari tipi di tumore, e si basò solamente sulla riduzione delle trasfusioni di sangue richieste per trattare l'anemia indotta dalla chemioterapia.
Nel 2003, la pubblicazione su the Lancet di uno studio, che aveva coinvolto 351 pazienti con anemia ( livello di emoglobina inferiore a 12g/dl nelle donne o inferiore a 13g/dl negli uomini ) ed affetti da tumore del cavo orale, della faringe o della laringe, creò allarme. In questo studio, i pazienti erano stati assegnati in modo casuale a ricevere radioterapia assieme a placebo oppure Epoetina beta ( Neo-Recormon ) al dosaggio di 300UI/kg di peso corporeo 3 volte a settimana, iniziando 10-14 giorni prima della radioterapia e continuando durante il trattamento. I pazienti trattati con Epoetina beta presentarono un periodo di sopravvivenza libera da progressione ed una sopravvivenza generale, minore rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Nello studio BEST, 939 donne con carcinoma mammario metastatico trattate con chemioterapia, fuorno assegnate in modo casuale a ricevere Epoetina alfa ( Eprex ) al dosaggio di 40.000UI una volta a settimana, oppure placebo per 1 anno.
Il trattamento con Epoetina alfa venne iniziato nei pazienti con presentavano al basale livelli di emoglobina uguale a 13g/dl o valori inferiori, oppure se nel corso della chemioterapia tali valori fossero scesi al di sotto di 13g/dl. La sopravvivenza generale ad 1 anno risultò più bassa nel gruppo Epoetina alfa.
Lo studio BEST fu interrotto precocemente poiché il Data and Safety Monitoring Committee aveva, al 4° mese, riscontrato un aumento di mortalità, che si è rivelato in tempi successivi, essere di natura tumorale, facendo ipotizzare un effetto favorente la crescita del tumore.
I dati dei 2 studi clinici indussero, nel 2004, l'FDA a convocare l'Advisory Committee con l'obiettivo di verificare la sicurezza dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi nei pazienti con tumore. Il Committee raccomandò l'esecuzione di studi di grandi dimensioni da completarsi entro 3-5 anni. Ad oggi questi studi non sono stati completati.
Quattro recenti studi hanno mostrato evidenza di danno associato all'uso dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi nei pazienti con tumore.
In uno di questi studi clinici, 300 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, avanzato, metastatico, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 12 iniezioni settimanali di Epoetina alfa o placebo, con un livello target di emoglobina di 12-14g/dl. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l'effettuazione di un'analisi di sicurezza che aveva mostrato una differenza significativa riguardo alla sopravvivenza mediana, a favore del placebo.
In un secondo studio, 522 pazienti con tumore del testa-collo, che erano stati assegnati alla radioterapia, sono stati trattati con Darbepoetina alfa o sottoposti a trasfusione di eritrociti. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo che un'analisi aveva mostrato effetti non favorevoli sull'endpoint primario ( controllo loco-regionale ), ed un trend verso una più ridotta sopravvivenza nel gruppo Darbepoetina alfa.
L'FDA ha convocato ancora l'Oncology Drug Advisory Committee per definire la sicurezza dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi.
Nel marzo 2007, l'FDA ha imposto un black-box warning nella scheda tecnica dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi, riguardo alla potenziale produzione tumorale e agli eventi tromboembolici. Inoltre l'FDA ha raccomandato che i livelli di emoglobina non eccedessero i 12g/dl.
Il meccanismo alla base dell'aumentata crescita dei tumori con farmaci stimolanti l'eritropoiesi a più alti dosaggi rimane non ben definito.
Esiste una buona evidenza che i tumori ipossici resistono alla chemioterapia e alla radioterapia. Per questo motivo negli anni passati è stato associato alla chemioterapia il trattamento con farmaci stimolanti l'eritropoiesi, con risultati decisamente negativi. Si è scoperto che alcune cellule tumorali presentano recettori per l'eritropoietina che stimolano la crescita cellulare quando si legano all'eritropoietina o al ligando eritropoietina-simile.
Il tumore polmonare a cellule squamose, i tumori a cellule squamose del testa-collo e gli adenocarcinomi mammari sembrano esprimere i ricettori dell'eritropoietina, ma il ruolo di tali ricettori nella crescita tumorale non è ben definito. ( Xagena2007 )
Khuri FR, N Engl J Med 2007; 356: 2445-2448
Canada: critiche alla vaccinazione di massa contro il papillomavirus umano
Secondo un editoriale, pubblicato sul Canadian Medical Association Journal ( CMAJ ), è d’obbligo una riflessione prima di avviare una campagna vaccinale di massa contro il papillomavirus umano ( HPV ).
Abby Lippman della McGill University a Montreal in Canada, e colleghi hanno compiuto un’analisi delle questions & cautions sulla vaccinazione anti-HPV.
Non esiste al momento un’epidemia di tumore cervicale per giustificare l’urgenza del programma vaccinale anti-HPV. Secondo i dati canadesi sui tumori, il carcinoma cervicale rappresenta l’11° tumore più frequente, che colpisce le donne canadesi, ed è la 13.a causa più comune di morte correlata al tumore, con circa 400 morti/anno. Sia l’incidenza che la mortalità del tumore della cervice sono in fase calante.
Il tumore invasivo della cervice segue un decorso progressivo lento, che può anche essere arrestato in una delle varie fasi di sviluppo. La bassa mortalità da tumore della cervice è dovuta sia alle migliorate condizioni igieniche che al più frequente ricorso al Pap-test.
La maggior parte delle infezioni da papillomavirus umano ( HPV ) si risolvono spontaneamente. E’ stato osservato mediante l’ausilio di tecnologie di identificazione molecolare, che la clearance avviene entro 1 anno in circa il 70% delle donne, ed entro 2 anni nel 90%. Questo sta ad indicare che il tumore non si svilupperà nella maggior parte delle donne, che risultano essere state infettate con ceppi di HPV ad alto rischio.
La natura di un programma di vaccinazione deve necessariamente dipendere dalla definizione di obiettivi chiari e tangibili. Ma gli scopi della vaccinazione contro il papillomavirus non sono stati esplicitati. Il programma vaccinale intende eradicare dalla popolazione i sierotipi di HPV ad alto rischio ? o intende ridurre il numero delle morti di carcinoma della cervice ? Questi differenti obiettivi richiedono strategie diverse. Ad esempio, per eradicare i ceppi virali patogeni è necessario vaccinare sia i ragazzi che le ragazze. La riduzione della mortalità da tumore della cervice richiede l’uso di un vaccino diretto contro tutti i sierotipi oncogenici di HPV, e non solo contro i sierotipi 16 e 18 dell’attuale vaccino, che sarebbero responsabili del 70% dei casi di tumore.
L’efficacia del vaccino Gardasil rimane non definita; nel breve periodo sia il vaccino quadrivalente Gardasil che il vaccino bivalente concorrente Cervarix appaiono essere efficaci, rimangono i dubbi sul lungo periodo. Non è nota infatti la durata della protezione immunologica conferita dal vaccino nei confronti dei sierotipi 16 e 18 di HPV. Non è neppure noto se il vaccino sia in grado di modificare la storia naturale dell’infezione virale.
Negli studi clinici che hanno valutato Gardasil, sono state arruolate poche ragazze ( circa 1200 di età compresa tra 9 e 15 anni ); le più giovani sono state seguite solamente per 18 mesi. Il programma vaccinale si basa sul presupposto che le ragazze di 9-13 anni non abbiamo avuto rapporti sessuali e pertanto non siano state esposte al virus HPV.
La vaccinazione di massa con Gardasil è la più costosa vaccinazione proposta per i soggetti in età pediatrica ( in Canada 3 dosi di Gardasil costano 404 dollari ). La mancanza di dati di efficacia rende difficile stimare il costo-beneficio della vaccinazione contro il papillomavirus umano. Le ragazze e le donne, anche se vaccinate necessitano di praticare sesso sicuro e di eseguire ancora il Pap-test. ( Xagena2007 )
Lippman A et al, CMAJ 2007; Early release
VAERS: gravi reazioni avverse dopo vaccinazione con Gardasil
Judicial Watch, un’associazione di interesse pubblico, ha ottenuto dall'FDA ( Food and Drug Administration ) la possibilità di visionare gli effetti indesiderati correlati al vaccino contro il papillomavirus umano ( HPV ), Gardasil.
All'11 maggio 2007, il sistema di farmacosorveglianza post-marketing sui vaccini VAERS ( Vaccine Adverse Event Reporting System ) degli Stati Uniti, annoverava 1.637 reazioni avverse digitando la sigla HPV4, che corrisponde alla vaccinazione con Gardasil, un vaccino quadrivalente. Di queste reazioni, 371 sono definite gravi.
Delle 42 donne che hanno ricevuto Gardasil mentre erano incinte, 18 sono andate incontro a reazioni avverse, che variavano tra l'aborto spontaneo ed i danni fetali.
La paralisi, la paralisi di Bell ( paralisi facciale ), la sindrome di Guillain Barre e le convulsioni sono alcuni dei gravi eventi avversi neurologici associati alla vaccinazione con Gardasil.
Nel database sono segnalati anche 3 casi di 3 persone morte dopo aver ricevuto il vaccino. Una ragazza è morta per trombosi 3 ore dopo aver assunto Gardasil. Due ragazze di 12 e 19 anni sono morte per problemi cardiaci e/o per trombosi. Secondo l'FDA queste morti non sarebbero correlate al vaccino.
Riguardo ai 1.637 effetti indesiderati riportati da Judicial Watch, l'FDA ritiene che siano in linea con i quasi 3 milioni di persone vaccinate negli Stati Uniti con Gardasil. Inoltre non tutte le reazioni avverse sarebbero correlate alla vaccinazione contro il papillomavirus.
Nonostante la rassicurazione dell'FDA rimangono dubbi sulla sicurezza del Gardasil.
Descrizione di 20 casi dopo vaccinazione con Gardasil, scelti con modalità random, presenti nel VAERS line list Report dell'11 Maggio 2007
Caso 1 definito grave: ragazza di 14 anni che immediatamente dopo somministrazione di Gardasil ha avvertito un dolore intenso al sito di iniezione. E' caduta ed ha perso i sensi per 10-15 secondi. La ragazza, che ha manifestato cefalea, visione offuscata, è stata inviata al Dipartimento d'Emergenza. L'esame neurologico è risultato normale. I medici hanno diagnosticato disidratazione e sincope vasovagale secondaria al dolore prodotto dall'iniezione al sito di somministrazione.
Caso 2 definito grave: una ragazza di 18 anni con nessuna storia di allergie è stata vaccinata con Gardasil. Il giorno dopo ha manifestato rash ed orticaria, non al sito di iniezione. Quando si è presentata al proprio medico curante presentava orticaria in tutto il corpo. E' stata trattata con Benadryl ( Difenidramina ), un antistaminico per os, e sottoposta a trattamento con Metilprednisolone ( Solu Medrol ).
Caso 3 definito grave, minacciante la vita: una ragazza di 17 anni dopo essere stata vaccinata con Gardasil ha presentato intorpidimento e formicolio ai piedi e alle mani, che sono persistiti e peggiorati. Dopo 25 giorni dalla vaccinazione la ragazza ha manifestato una grave forma di debolezza. E' stata ricoverata e gli è stata diagnosticata la sindrome di Guillain-Barre. E' stata trattata con Immunoglobulina. La ragazza sta lentamente migliorando, ma soffre sempre di debolezza.
Caso 4 definito grave: una ragazza di 15 anni, che era stata precedentemente vaccinata per l'epatite A e vaccinata con vaccino meningocicco A CYW, dopo essere stata vaccinata con Gardasil, ha presentato convulsione in forma lieve. Inoltre ha avvertito un forte dolore al sito di iniezione. La ragazza è stata ricoverata per 1 giorno.
Caso 5 definito grave: una ragazza di 17 anni affetta da asma, è stata vaccinata con Gardasil. Il giorno successivo alla vaccinazione ha presentato pollice di aspetto edematoso, e le palme della mano sono diventate rosse e calde. La ragazza ha poi avvertito senso di oppressione a livello toracico. Alla ragazza è stato somministrato immediatamente una dose massiccia di Cetirizina ( Zyrtec; in Italia: Zirtec ), un antistaminico, ed Acetaminofene ( anche detto Paracetamolo ).
Caso 6 definito grave: una ragazza di 17 anni che presentava allergia alle sulfonamidi, è stata vaccinata con Gardasil. Cinque giorni dopo la vaccinazione la ragazza ha presentato ingrossamento dei linfonodi a livello della clavicola, con problemi di movimento del braccio. Alla ragazza è stato consigliato l'intervento chirurgico per l'asportazione dei linfonodi.
Caso 7 definito grave: una ragazza di 18 anni affetta da asma e sindrome dell'ovaio policistico, è stata vaccinata con Gardasil. La ragazza stava assumendo contemporaneamente Bupropione ( Wellbutin XL ), Litio e Risperidone ( Risperdal ). Alla sera dello stesso giorno della vaccinazione la ragazza ha sviluppato gonfiore del braccio sinistro e difficoltà respiratorie. Il giorno successivo la ragazza ha sviluppato gonfiore al volto.
Caso 8 definito grave: una ragazza di 15 anni, affetta da asma, allergia alle arachidi ed una storia di anafilassi, è stata vaccinata con Gardasil. Dopo alcune ore la ragazza ha presentato una reazione anafilattica. Alla ragazza è stato somministrato immediatamente EpiPen ( autoiniettore di Adrenalina ), ed è stata trasportata al Dipartimento di Emergenza.
Caso 9 definito grave: una ragazza di 18 anni è stata vaccinata con Gardasil. Dopo circa un'ora la ragazza ha avvertito brevità del respiro e stato febbrile. La paziente è stata subito ricoverata presso il Dipartimento d'Emergenza e sottoposta a terapia.
Caso 10 definito grave, con disabilità permanente: una donna di 24 anni è stata vaccinata con Gardasil. Alcune ore più tardi la donna ha manifestato gonfiore agli occhi e prurito. E' stata trattata con Benadryl, un antistaminico, ed è stata mandata a casa. Successivamente è comparsa visione offuscata.
Caso 11 definito grave: una ragazza di 16 anni, che era stata vaccinata con Gardasil, ha sviluppato debolezza alle estremità inferiori ed è stata ricoverata con diagnosi di sindrome di Guillain-Barre in forma lieve. Dopo trattamento con Gammaglobuline, la ragazza ha recuperato in modo quasi completo, ma è perdurato l'intorpidimento alle estremità degli arti.
Caso 12 definito grave, con disabilità permanente: una ragazza di 15 anni con una storia di ipersensibilità agli allergeni, è stata vaccinata con Gardasil. La ragazza stava assumendo Ortho Tri-Cyclen LO, una pillola contraccettiva a base di Etinil Estradiolo e Norgestimato. La ragazza ha sviluppato prurito ed orticaria alle gambe e alle braccia.
Caso 13 definito grave, minacciante la vita: una donna di 25 anni che aveva iniziato ad assumere Nitrofurantoina per un’infezione del tratto urinario qualche giorno prima della vaccinazione con Gardasil, ha manifestato orticaria. La donna è stata trattata con Metilprednisolone ( Medrol ). Venti giorni dopo, la donna ha presentato gonfiore della lingua e restringimento laringeo. Alla donna è stata somministrata immediatamente Epinefrina ( EpiPen ).
Caso 14 definito grave: una ragazza di 15 anni affetta da diabete di tipo 1 ed in terapia con Insulina, è stata vaccinata con Gardasil. Il giorno dopo la vaccinazione la ragazza è andata incontro a crisi di grande male ed è stata ricoverata per 3 giorni in ospedale.
Caso 15 definito grave. Una donna di 20 anni dopo 2 ore che era stata vaccinata con Gardasil ha presentato vomito e dolore addominale, con successivo peggioramento tale da impedirle di stare supina. E' stata ricoverata in ospedale e sottoposta ad appendicectomia.
Caso 16 definito grave, minacciante la vita: una ragazza di 13 anni è stata ricoverata in ospedale con debolezza agli arti sia superiori che inferiori. La ragazza era stata vaccinata con Gardasil. Alla ragazza è stata diagnosticata una forma grave della sindrome di Guillan-Barre, ed infezioni delle vie respiratorie. Per il presentarsi di insufficienza respiratoria è stata sottoposta a ventilazione meccanica, e a tracheostomia con intubazione. Ha sviluppato dolore neuropatico ed ipertensione.
Caso 17 definito grave, minacciante la vita: una ragazza di 13 anni è stata vaccinata con Gardasil, con successiva presentazione di intorpidimento e formicolio ai piedi, che si è poi esteso alle mani. Ha presentato difficoltà a camminare, per la mancanza di sensibilità ai suoi piedi. Alla ragazza è' stata diagnosticata la sindrome di Guillain-Barre.
Caso 18 definito grave: una ragazza di 12 anni affetta da emicrania, è stata arruolata in uno studio clinico ed ha ricevuto le 3 dosi del vaccino per il papillomavirus, Gardasil. Tre mesi dopo l'ultima dose di vaccino, la ragazza ha presentato difficoltà a camminare ed è stata ricoverata in ospedale. La debolezza muscolare sofferta dalla ragazza è stata ritenuta essere correlata alla vaccinazione con Gardasil.
Caso 19 definito grave, con disabilità permanente: una donna di 19 anni è stata vaccinata con Gardasil. La donna stava assumendo un antistaminico, Zyrtec ( Cetirizina ), e contraccettivi ormonali per os. La donna, subito dopo la vaccinazione, ha sviluppato un rash non al sito d'iniezione, ma nel braccio in cui è stata eseguita la vaccinazione. Inoltre, la donna ha accusato una forte mialgia sia agli arti superiori che agli arti inferiori, e la sua mano si è scolorita. Un esame ha rivelato un’infezione streptococcica, e la donna è stata trattata con antibiotici. E' stata evidenziata un'elevata conta leucocitaria.
- Caso 20 definito grave, con disabilità permanente: una donna di 18 anni senza storia di allergie, è stata vaccinata con Gardasil ( una sola dose ), e dopo aver manifestato rash maculopapuloso bilaterale alle estremità inferiori, gonfiore bilaterale agli arti inferiori con la gamba destra di dimensioni maggiori rispetto alla gamba sinistra, dolore muscolare intenso, particolarmente sotto le ginocchia, con difficoltà a camminare, è stata ricoverata in ospedale. Alla dimissione la donna era in terapia con Percocet ( Ossicodone ed Acetaminofene ), e Prednisolone.
